Nalbandian nació el 1 de enero de 1982 en Unquillo, Córdoba. Comenzó a jugar a los 5 años de edad en una cancha de cemento que le construyó en el fondo de su casa su abuelo "Paco", de origen armenio, y rápidamente se transformó en una de las mayores promesas del tenis argentino. Esto se ratificó cuando se impuso en el campeonato juniors del US Open de 1998. En el año 2000 se convirtió en profesional y al año siguiente ya se encontraba entre los 50 mejores jugadores del mundo según el Sistema de Entradas (Entry System)
El 2001 fue una de sus temporadas más regulares. Llegó a los cuartos de final de los ATP de Bogotá y Viña del Mar, ganó el challenger de Salinas, alcanzó semifinales en los challengers de San Luís Potosí, Zagreb, Eisenach, Venecia y Scheveningen y en los ATP de Umag y Sopot, final en el ATP de Palermo, ganó la etapa Montevideo de la Copa Ericsson y llegó a la final de la etapa Buenos Aires.
Finalizó el año 2002 como el mejor jugador de Argentina y se convirtió en el primer jugador en la historia en llegar a la final de Wimbledon en su primera participación, y en el primer latinoamericano en lograrlo en la era abierta. También consiguió sus primeros títulos ATP en Estoril y Basilea, y debutó en la Copa Davis obteniendo una victoria en dobles junto a Lucas Arnold Ker (el partido de dobles más largo de la historia; duró 6 horas y 20 minutos), y una derrota en individuales ante Marat Safin.
En el 2003 no logró títulos, pero se clasificó por primera vez en su carrera a la Tennis Masters Cup de Houston, luego de alcanzar los cuartos de final en el Abierto de Australia y la semifinal en el Abierto de los Estados Unidos, y las finales del Masters Series de Montreal y Basilea. Llegó a semifinales en el Masters Series de Hamburgo, siendo uno de cuatro argentinos en esa instancia (junto a Guillermo Coria, Agustín Calleri y Gastón Gaudio), hecho que marcó que por primera vez en un torneo de semejante categoría los cuatro semifinalistas sean de la misma nacionalidad. Se presentó en la Copa Davis obteniendo victorias en individuales y dobles ante Alemania y Rusia.
En 2004, algunas lesiones le impidieron jugar muchos torneos, pero logró finalizar el año entre los 10 mejores del mundo. Alcanzó las finales de los Masters Series de Roma y Madrid, y la final de Basilea por tercera temporada consecutiva, y las semifinales de Roland Garros y cuartos de final del Abierto de Australia, demostrando así su presencia en las instancias decisivas de los torneos más importantes. Su paso por la Copa Davis fue con una victoria en individuales ante Marruecos.
En 2005 tuvo una destacada actuación en la Copa Davis, ganando en individuales a Jiri Novak, Wayne Arthurs, Lleyton Hewitt y Dominik Hrbatý, llevando al equipo argentino a semifinales por tercera vez en cuatro años. El circuito lo volvió a encontrar con poca acción debido a las lesiones, pero siguió demostrando su buena actuación en torneos grandes con los cuartos de final obtenidos en el Abierto de Australia, Wimbledon y el US Open. Además se coronó en Múnich, logrando su primer título en más de dos años, y llegó a las semifinales del Masters Series de Madrid y Basilea.
El 20 de noviembre de 2005, el cordobés obtuvo el triunfo más importante de su carrera deportiva, en el Torneo de Maestros, cuando venció en la final al número 1 del mundo Roger Federer, remontando una desventaja de dos sets; por lo que se llevó 1.400.000 dólares en premios, además de un Mercedes Benz CLK convertible.
En 2006 alcanzó la tercera posición en la clasificación mundial y una vez más obtuvo buenos resultados en torneos importantes, perdiendo en semifinales del Abierto de Australia, siendo el primer jugador argentino en jugar semifinales en los cuatro torneos de grand slam, en semifinales de los Masters Series de Miami, Roma y Madrid, y otra semifinal en Roland Garros, además de un nuevo título en Estoril. Por segunda vez en su carrera se clasificó directamente a la Tennis Masters Cup, donde quedó eliminado en semifinales. En la Copa Davis lideró el equipo argentino que accedió a la final (algo que solo había ocurrido en 1981), con victorias en individuales sobre Robin Söderling, Marin Cilic, Mark Philippoussis, Marat Safin y Nikolay Davydenko, extendiendo su récord en el certamen a 20 victorias y tan solo 4 derrotas entre individuales y dobles.
En 2007 finalizó por quinta temporada consecutiva en el Top Ten de la clasificación mundial, y por tercera temporada consecutiva como el Nº1 de Argentina. Consiguió sus primeros títulos de la Serie Masters en Madrid y París, donde derrotó dos veces a los número 1 y 2 del mundo, Roger Federer y Rafael Nadal, y una vez al número 3 Novak Djokovic. En la Copa Davis perdió los dos puntos que jugó en la serie ante Suecia, en la que Argentina quedó eliminada.
2008 fue la temporada en la que jugó mayor cantidad de finales. De las cinco que disputó, ganó las de Buenos Aires y Estocolmo y perdió las de Acapulco, Basilea y el Masters Series de París. Sin embargo no pudo clasificarse al Masters ni finalizar el año entre los mejores 10 del ranking mundial, terminando en la posición 11. En Copa Davis sumó victorias en individuales y dobles ante Gran Bretaña, Suecia y Rusia, siendo una de las claves para que Argentina se clasificara por tercera vez en su historia a la final. Su récord en la competición asciende a 26 victorias y 8 derrotas entre individuales y dobles. A pesar de una primera victoria contra David Ferrer, Argentina perdió la Copa Davis ante España en la final disputada en Mar del Plata.
En enero de 2009 ganó su décimo título profesional de ATP. Fue en Sydney, Australia, imponiéndose en la final ante el finlandés Jarkko Nieminen en 3 sets, a quién ya había vencido en Estoril 2002. A comienzos de febrero, David Nalbandian volvió a meterse entre los 10 mejores tenistas del mundo según el sistema de entrada de la ATP